Séquençage du génome entier

Ce que mesure l’analyse

Le séquençage du génome entier (WGS, pour whole genome sequencing) lit la quasi-totalité de votre ADN, soit environ trois milliards de paires de bases. Il explore les gènes, mais aussi les vastes régions situées entre eux et autour d’eux, qui régulent leur activité. Il détecte plusieurs types de variations : des changements d’une seule lettre du code, de petites insertions ou délétions, et des variants structuraux (grands réarrangements, pertes ou gains de segments d’ADN).

La différence avec le séquençage de l’exome est là. L’exome ne lit que les régions qui codent des protéines, qui ne représentent qu’une petite fraction du génome. Le génome entier peut donc révéler des variants situés hors de ces régions ou des variants structuraux, que l’exome ne détecte pas toujours.

Le test ne mesure aucun taux dans votre sang : il produit une liste de variants, puis des analystes en retiennent ceux qui pourraient expliquer un tableau clinique donné. Son intérêt dépend donc fortement de la question posée.

Comment se passe le prélèvement

L’ADN est extrait d’un échantillon de sang ou de salive. Aucune préparation n’est nécessaire : le génome est identique à jeun ou non, à toute heure, et il ne change pas au cours de la vie. Pour un kit de salive, suivez les consignes du fabricant : ne pas manger, boire, fumer ni se brosser les dents juste avant limite la contamination.

Le délai de rendu est plus long que pour un dosage biologique, car l’analyse bioinformatique est lourde. Avant le prélèvement, un consentement éclairé et une consultation de génétique sont nécessaires : un génome peut révéler des informations inattendues, y compris pour des membres de votre famille. Vérifiez aussi où vos données sont stockées, combien de temps et dans quel cadre elles peuvent être réutilisées.

Comment lire le résultat

Il n’y a ni unité, ni valeur de référence. Le rapport liste des variants, chacun classé selon sa signification : pathogène, probablement pathogène, de signification incertaine, probablement bénin ou bénin. Seuls les deux premiers groupes expliquent habituellement une maladie ; les variants de signification incertaine ne permettent pas de conclure.

Deux points guident la lecture. D’abord, être porteur d’un variant ne signifie pas être malade : un variant récessif à l’état hétérozygote n’entraîne en général pas de maladie chez le porteur, mais peut compter pour la descendance. Ensuite, un résultat négatif n’écarte pas toute cause génétique : la classification des variants évolue avec les connaissances, d’où l’intérêt d’une réanalyse périodique. Un résultat se lit toujours avec le tableau clinique, la généalogie et un spécialiste.

Ce que dit la science

Niveau de preuve : courante pour le diagnostic des maladies génétiques rares, limitée en dehors de ce cadre. Dans une étude prospective de 103 patients vus en spécialité pédiatrique avec un tableau évoquant une maladie génétique, le génome entier a identifié des variants diagnostiques chez 41 % des patients contre 24 % pour les tests conventionnels. Tous les diagnostics des méthodes classiques étaient retrouvés, et les 18 diagnostics supplémentaires comprenaient des variants structuraux et non exoniques que l’exome ne détecte pas (Lionel et al., 2018)¹.

Une méta-analyse de 2025 portant sur 1 684 patients pédiatriques issus de 11 études évalue le gain apporté après un exome négatif. Le rendement propre au génome atteignait 7,0 %, mais la réanalyse de l’exome (14,2 %) et le génome (24,1 %) donnaient des rendements statistiquement proches dans la même cohorte, ce qui souligne l’importance de la réanalyse périodique et de la réinterprétation des variants (Albuquerque et al., 2025)².

Ces données portent sur des enfants sélectionnés pour un soupçon de maladie génétique. Elles ne disent pas ce que rapporte un génome chez une personne en bonne santé sans question clinique : pour ce cas, l’intérêt reste à démontrer, et le risque de trouver des variants de signification incertaine, sources d’anxiété et d’examens inutiles, est réel. Le génome entier n’est ni un diagnostic ni un traitement en lui-même.

Les analyses à associer

Le score de risque polygénique exploite les mêmes données pour estimer une prédisposition aux maladies fréquentes, avec les limites propres à ces scores. Les gènes APOE et HFE, lisibles dans un génome, éclairent respectivement le métabolisme des lipides et le risque d’excès de fer. Chaque variant d’intérêt doit toutefois être confirmé et replacé dans un contexte clinique par un spécialiste.

À retenir

• Le génome entier lit les régions codantes et non codantes et peut détecter des variants structuraux.
• Dans une étude pédiatrique ciblée, il a identifié 41 % de diagnostics contre 24 % pour les tests classiques.
• Après un exome négatif, le gain du génome est modeste et la réanalyse périodique reste utile.
• Le rapport classe les variants ; les variants de signification incertaine ne sont pas un diagnostic.
• Une consultation de génétique avant et après le test est indispensable.