Des millions de diabétiques en prennent chaque jour. La metformine, c’est LE médicament de référence contre le diabète de type 2. Celui que les médecins prescrivent en premier. Celui dont on pensait tout savoir.
On avait tort.
Pendant des décennies, la communauté scientifique était convaincue que la metformine agissait principalement sur le foie. L’idée semblait logique : le foie produit du glucose, la metformine le freine, la glycémie baisse. Simple. Propre. Validé par des dizaines de manuels de médecine.
Sauf que cette explication ne tenait pas vraiment debout. Et une équipe de chercheurs de la Northwestern University vient de le prouver.
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Ce n’est pas le foie, c’est l’intestin
L’étude, publiée le 8 mai 2026 dans la revue Nature Metabolism, démontre que la metformine agit en réalité sur l’intestin. Plus précisément, elle cible une pièce très spécifique de la machinerie cellulaire des cellules intestinales : le complexe I mitochondrial.
Les mitochondries, ce sont les petites centrales énergétiques présentes dans chaque cellule. Le complexe I, c’est la première étape de leur chaîne de production d’énergie. En clair : la metformine bloque un engrenage précis dans les cellules de l’intestin.
Et la conséquence est inattendue.
Quand ce complexe I est inhibé, les cellules intestinales sont forcées de compenser en absorbant massivement le glucose du sang pour produire de l’énergie autrement (par la glycolyse, une voie de secours qui ne dépasse pas le stade du lactate).
Le Pr Navdeep Chandel, auteur principal de l’étude, résume le phénomène ainsi : la metformine transforme l’intestin en “éponge à sucre”.
Pourquoi personne ne s’en est rendu compte avant
Il y avait pourtant des indices.
Les concentrations de metformine dans l’intestin dépassent celles du foie de 10 à 100 fois et celles du sang de 300 fois. C’est dans l’intestin que le médicament s’accumule le plus. Or, pour bloquer le complexe I, il faut justement des concentrations très élevées, de l’ordre du millimolaire, que seul l’intestin atteint aux doses classiques prescrites aux patients.
Autre indice : les médecins savent depuis longtemps que la metformine perturbe les scanners PET (un type d’imagerie médicale utilisé pour détecter les cancers). Elle augmente tellement l’absorption de glucose par l’intestin que l’image est brouillée. C’est pour cette raison que les patients doivent arrêter la metformine avant ce type d’examen. Un protocole courant dans les hôpitaux depuis le début des années 2010.
Mais personne n’avait formellement relié ces observations à un mécanisme unique.
La preuve par la génétique
Pour en avoir le coeur net, l’équipe a créé des souris génétiquement modifiées dont les cellules intestinales expriment une enzyme de levure (NDI1) capable de remplacer le complexe I. En clair : chez ces souris, même si la metformine bloque le complexe I dans l’intestin, la cellule peut quand même produire de l’énergie normalement grâce à cette enzyme de secours.
Résultat : chez ces souris, la metformine perd une grande partie de son effet hypoglycémiant. La glycémie ne baisse plus aussi bien. La preuve que c’est bien l’intestin, et pas le foie, qui est au coeur du mécanisme.
Les chercheurs ont aussi montré que cet effet ne dépend pas d’un traitement chronique. C’est l’exposition répétée à chaque prise (bolus) qui compte, pas un effet cumulatif sur le long terme.
Ce que cela explique enfin
Cette découverte permet de comprendre plusieurs effets cliniques de la metformine qui restaient un mystère :
- Les patients sous metformine ont une glycémie plus basse après les repas, car l’intestin absorbe le sucre excédentaire avant qu’il ne passe dans le sang ;
- Les niveaux de citrulline (un acide aminé produit uniquement par les mitochondries de l’intestin grêle) baissent sous metformine, signe direct que les mitochondries intestinales sont freinées ;
- Les niveaux de GDF15, une hormone qui réduit l’appétit et favorise la perte de poids, augmentent. L’intestin, en situation de stress énergétique, envoie ce signal au cerveau pour dire de manger moins.
La berbérine utilise le même mécanisme
Et la surprise ne s’arrête pas là.
La berbérine, un complément alimentaire d’origine végétale que certains surnomment “l’Ozempic naturel” sur les réseaux sociaux, semble emprunter exactement la même voie que la metformine dans l’intestin.
Autrement dit : ces deux substances, bien que chimiquement très différentes, bloquent le même engrenage au même endroit.
Mais le Pr Chandel met en garde : la metformine s’appuie sur des décennies de données cliniques solides, alors que la berbérine manque encore de preuves rigoureuses. En résumé, si l’idée de bloquer le complexe I intestinal pour réguler la glycémie fonctionne, autant utiliser le médicament qui a fait ses preuves.
Vers de nouvelles pistes thérapeutiques
Pour le Pr Chandel, cette découverte ouvre une voie : cibler directement le métabolisme mitochondrial de l’intestin pourrait devenir une stratégie à part entière pour contrôler la glycémie.
Il explique qu’un seul médicament peut produire de multiples effets si sa cible est un “noeud central” dans la cellule. Et les mitochondries sont un noeud central.
Ce qui pourrait aussi mener à identifier d’autres composés, naturels ou synthétiques, capables de produire le même effet.
Ce qu’il faut retenir
- La metformine n’agit pas principalement sur le foie comme on le pensait depuis 30 ans, mais sur l’intestin ;
- Elle bloque le complexe I mitochondrial dans les cellules intestinales, forçant l’intestin à pomper le glucose du sang ;
- La berbérine, la phenformine et la metformine partagent ce même mécanisme intestinal ;
- L’étude a été menée sur des souris et reste préclinique, mais elle s’appuie aussi sur des données métabolomiques humaines..
L’étude a été publiée dans Nature Metabolism le 8 mai 2026. Elle a été financée par les National Institutes of Health et la Chan Zuckerberg Initiative, entre autres. Le premier auteur, Zach Sebo, démarrera bientôt son propre laboratoire de recherche à la University of Kansas School of Medicine.
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